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尽早诊断周围神经病理性疼痛，实现早期干预。
神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是指损伤或疾病影响到躯体感觉神经系统引起的疼痛[1]，当损伤或疾病解剖位置位于周围神经时被统称为周围神经病理性疼痛（peripherally-induced neuropathic pain, pNP）[2]，患者疼痛通常持续存在或反复发作，带来极大痛苦并可造成功能障碍。与伤害感受性疼痛不同的是，常用的解热镇痛药如NSAIDs对于pNP往往收效甚微，如误诊或延迟诊断可能导致患者疼痛时间延长，不但会影响患者的睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率[3]，因此有必要及早识别并诊断pNP，才能做到“关口前移、早期干预、预防敏化、防治慢痛”的治疗原则[1]。
发病率居高不下，
诊治率仍有较大提升空间
周围神经病理性疼痛（pNP）是一种临床综合征，各种影响周围神经的疾病均有可能诱发pNP，如糖尿病、带状疱疹病毒感染、化疗等。
近30多年来，我国糖尿病的患病率显著增加，2018年~2019年我国糖尿病患病率高达11.9%，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）占90%以上[4]。其中约20%的糖尿病患者会发展为糖尿病性周围神经病理性疼痛（Diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP）[1,4]。我国最新基于人群的横断面研究显示，T2DM患者出现远端对称性多发性神经病变（DSPN）的患病率高达67.6%，其中DPNP的比例为57.2%[5,6]。然而分别有12.5%和39%的DPNP患者未被诊断和未经治疗[2]。
水痘带状疱疹病毒（varicella–zoster virus, VZV）是一种嗜神经疱疹病毒，通常在儿童期感染水痘时进入感觉神经元，而带状疱疹是由感觉神经节中休眠的VZV重新激活引起。研究显示，大约三分之一的人在一生中会患带状疱疹，年发病率为5.23‰-10.9‰[7]，荟萃分析显示我国带状疱疹年发病率为6.28‰[8]。在北美和欧洲，95%以上的年轻人VZV血清呈阳性，存在带状疱疹感染的风险[9]，约 9%～34%的带状疱疹患者会发生带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN）。PHN是带状疱疹最常见的慢性并发症，也是最常见的由感染引起的神经病理性疼痛，年发病率为3.9～42.0/10万。我国带状疱疹患者PHN的总发生率为2.3%，男性稍高于女性，老年患者、免疫抑制或缺陷患者中发生率更高[2,10]，即使经过至少1次及以上的转诊，仍有12.1%的PHN患者未能确诊[11]。
化疗诱发的（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是肿瘤患者中一种常见的治疗相关并发症，在使用多种药物治疗的成人肿瘤患者中，总发病率为38%[12]，但我国共识指出，CIPN的发病率和严重程度常因患者不报告和医师评估不足而被低估[13]。
在诊断方面，pNP 主要依赖于详尽的病史、系统的体格检查及必要的神经电生理等相关辅助检查明确诊断。目前主要采用的是IASP有关pNP分级诊断标准[2]：
①疼痛区域符合躯体感觉神经的解剖分布；
②病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；
③神经系统检查证实疼痛分布区域至少存在1项体征与神经损害或疾病相关；
④至少1项辅助检查证实躯体感觉系统存在相关损害或疾病。
同时符合上述①～④项标准，可确诊为NP；
符合上述①、②、③或①、②、④标准，为很可能的神经病理性疼痛；
符合上述第①和②项标准，但缺乏体征及辅助检查的证据，为可能的NP。
NP对患者的生活质量的影响是显而易见的，以PHN为例，有研究表明，PHN患者的生活质量得分约为正常人群的1/2[3]。综上可知，常见的pNP多为其他疾病或损害引起的综合征，表现为一系列症状和体征，因此如何在疾病发展过程中尽早筛查、识别、诊断pNP并尽早干预，降低长期疼痛对患者生活质量的影响，是临床的重要命题。
从量表到影像：
周围神经病理性疼痛诊断技术的挑战与迭代
疼痛是一种主观体验，正确客观地评估疼痛，对患者疾病的诊断以及后续治疗方案的制定和实施都十分关键[14]。对于pNP而言，疼痛量表、电生理检查和影像学检查是筛查、诊断与评估疼痛病因的常用工具[15]，而随着临床实践应用与循证证据积累，这些疼痛诊断与评估工具经过不断更新与优化，历经了从单一维度向多模态客观评估体系的范式转变。
各有优缺点，如何进一步提升临床常用疼痛评估量表的诊断与评估效能？
疼痛量表是最为快捷且费用最低廉的疼痛评估手段，既能帮助临床医生筛查、诊断与评估NP患者，经过医护人员的简单培训，患者还可以进行自评，这对患者进行自我疼痛监控非常重要。目前国内常用的疼痛量表有14种，可分为单维度疼痛量表、多维度疼痛综合评估量表、神经病理性疼痛筛查专用量表[14]。
单维度疼痛量表都具有评估快速、内容简洁等特点，因此在临床快速诊疗方面具备一定优势，但仍要求评估对象有一定的抽象思维、文字阅读理解与语言理解能力[14]，包括视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）、数字评定量表（numerical rating scale，NRS）、口头评分法（verbal rating scale，VRS ）等[14]。
相比单维度疼痛量表，多维度量表虽然耗时相对较长，却可以更全面地对疼痛进行描绘，但使用起来更加复杂，更易受到文化因素影响[14]，包括简明疼痛量表（brief pain inventory，BPI）、麦吉尔疼痛问卷（McGill pain questionnaire，MPQ）、健康调查简表（the medical outcomes study 36-item short-form health survey，SF-36）等。BPI是最常用的多维度疼痛评估工具之一，用于评估过去24 h或过去1周内的疼痛，包括疼痛程度（0无痛 到 10非常疼痛）、疼痛性质（如刀割痛和闪电痛）和对日常生活功能的影响（0无影响 到 10非常影响），并对疼痛的位置进行描述。
此外，还有一部分多维度疼痛量表专门用于筛查NP，如ID疼痛量表（neuropathic pain screening tool: ID pain）、DN4神经病理性疼痛量表（douleur neuropathique 4 questions）；NPQ神经病理性疼痛量表（neuropathic pain questionnaire）、利兹神经病理性疼痛症状与体征评价量表（Leeds assessment of neuropathic pain symptoms and signs scale，LANSS）等[14,15]。DN4量表是常用的NP筛选评估工具，包括7个症状描述项目（烧灼、冷痛、电击样、麻、如坐针毡、麻木与瘙痒）和3个临床检查项目（触摸、针刺感觉减退、触诊诱发疼痛），总分区间为0~10分，≥4分即为神经病理性疼痛。
在应用过程中通过不断优化，疼痛量表的实用性和信效度均有所提升。如截取DN4 量表中的自评部分形成I-DN4量表，不同语言版本的I-DN4量表敏感度为81.6%～89.4%，特异度为72.4%～85.7%[15]。通过简化与汉化NPQ量表，中文版NPQ量表诊断NP的敏感度和特异度分别从英文版的66.6%和74.4%提升至88.3%和98.3%，阴性预测值为89.4%[15,16]。
基于神经电生理客观评估疼痛，联合测定或可提升诊断优势
电生理检查对鉴别NP的病因有重要意义，常用的电生理检查包括神经传导功能、定量感觉检查（quantitative sensory testing, QST）、皮肤交感反应（skin sympathic response, SSR）等[15]。
神经传导功能方法虽然可靠且可重复性高，但其仅可用于评价粗的有髓神经纤维（Aα及Aβ）。QST能够评价粗、细有髓鞘（Aδ）和无髓鞘（C）神经纤维的功能，包括它们的大脑投射路径，有助于糖尿病性周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）等小纤维性周围神经病的早期诊断识别，但其仍会受到性别、年龄、主观感受的影响，例如在德国神经病理性疼痛研究网络（DFNS）多中心研究的部分研究中，分别对180名男性和女性身体同一侧的脸、手、足进行13种QST参数测试后发现，女性对疼痛的反应比男性更敏感[17]。SSR主要检测小纤维特别是 C 类无髓纤维的电生理特点，AI-Moallem等人研究发现77.8%的糖尿病患者存在SSR异常，该研究认为SSR可用来判断亚临床糖尿病交感神经病变[18]。但其测定可受到皮肤温度、年龄、刺激强度和适应性等因素影响。
结合不同电生理检查的特点，我国学者观察到，在临床上可以联合多种神经电生理检查手段提高NP病因检出率，单独QST、单独 SSR及二者联合检测 PDN的灵敏度分别为74.42%、79.07%和85.71%，特异度分别为49.4%、35.42%和56.41%，提示相较于单独应用QST或SSR，联合采用QST和SSR可以明显提高诊断DPN病因的敏感度和特异度[19]。
从机制研究到临床应用，探索影像学检查在NP诊疗中的深层潜力
影像学检查也是鉴别NP病因的重要方法之一，包括CT和MRI等技术。CT扫描用于评估骨骼结构、血管以及软组织，可以一定程度上帮助判断神经损伤的病因及程度。MRI可以提供高分辨率图像，清晰地显示神经和周围组织的结构，能够揭示神经纤维损伤、炎症或压迫，较CT更为直观，对病因的判断较CT更为精准[15]。
有研究发现，50%的DPN患者在出现临床症状（如疼痛）之前已经出现病理性的角膜基底下神经丛改变，这表明角膜神经改变先于DPN的临床症状，有研究提出通过角膜共聚焦显微镜（CCM）检测到的角膜神经纤维长度（CNFL）可作为DPN的筛查指标，其最佳临界值为14.9mm/mm2，曲线下面积（AUC）为0.78，特异度为69%，灵敏度为82%，这或可用于DPNP的早期预防、高危人群筛查与诊断[20]。
生物标志物能否应用于周围神经病理性疼痛的诊断？
生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标，多来源于人体组织或体液，在疾病的早期诊断、疗效评估与预后预测等方面发挥重要作用[21]。
对于pNP，有学者评估了血清TLR4、TLR9对CIPN的诊断价值。结果显示，血清TLR4诊断CIPN的ROC曲线下面积为0.723 (P=0.003)，最佳临界值为20.99ng/ml，敏感性为60.87%，特异性为72.34%。血清TLR9诊断CIPN的ROC曲线下面积为0.776（P=0.000），最佳临界值为22.54ng/ml，敏感性为73.91%，特异性为78.72%。该研究提示血清TLR4、TLR9可能是用于诊断CIPN的潜在生物学标志物[22]。
神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种高度可溶性的胞内酶，主要位于神经元和神经内分泌细胞内，糖尿病周围神经病变（DPN）时糖脂代谢紊乱导致神经缺血缺氧，血-脑屏障通透性增加，NSE从受损的神经元释放后通过血-脑屏障入血。我国有学者观察到，DPN患者血清NSE水平明显高于无神经病变的糖尿病患者，且NSE水平与各种DPN（包括有髓大神经和无髓小神经病变）的严重程度或病变分期相关，在糖尿病患者中，应用NSE筛查DPN的最佳临界值为10.10μg/L，灵敏度为66.3%，特异度为72.5%，或可作为早期诊断DPN的潜在敏感生物标志物[23]。未来值得探索更多生物标志物在不同类型pNP诊断和评估中的应用潜力。
结语
pNP的诊断仍面临诸多挑战，包括症状的主观性、异质性强以及缺乏金标准等。近年来诊断工具不断创新优化，包括疼痛量表的优化、神经电生理检查的联合应用、先进影像学技术的应用以及对于生物标志物的探索等，则为pNP的精准识别、客观诊断和评估带来了希望。未来，多模态联合诊断将进一步提升pNP的早期识别率和诊断准确性，最终改善患者的疼痛管理结局。
专家简介
王贺波 教授
河北省人民医院
河北省人民医院大内科主任、二级主任医师，教授
医学博士，博士研究生导师
中国医师协会神经内科医师分会常务委员
中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会副主任委员
河北省医师协会神经内科医师分会副主任委员
石家庄市医学会神经病学专业委员会主任委员
近5年获河北省科技进步奖一等奖两项，主持河北省重大科技支撑计划项目1项、河北省科学自然基金重点项目1项、政府资助临床医学人才培养项目计划以及适用技术跟踪项目等多项课题；
近5年来发表论文60余篇，其中SCI论文30余篇
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